Spike Protein RBD از دروازه بیرون می پرد


اگر فکر می کردید پروتئین پین SARS-CoV-2 را می شناسید ، دوباره فکر کنید. بر اساس یک مطالعه جدید ، پروتئین پیک دارای یک ویژگی مخفی است – دروازه شروع. از گلوکان تشکیل شده است. هنگامی که دروازه بسته می شود ، دامنه اتصال پروتئین RBD مخفی می ماند و از چشم کنجکاو سیستم ایمنی در امان است. وقتی دروازه باز است ، RBD بیرون می پرد.

در این مرحله ، نسبت پورت بوت سقوط می کند. RBD اصیل نیست. لازم نیست باشد. مبارزه برای گیرنده میزبان بسیار کوتاه است.

این آخرین مشاهده نشان می دهد که ممکن است محدود کردن RBD هنگامی که در حال کار است دشوار باشد. بنابراین ، شاید بهتر باشد که درب بوت را بسته نگه دارید. در حقیقت ، این امکان در مطالعه جدید به رهبری رومی آمارو ، دکترای تخصصی ، شیمی شیمی و بیوشیمی در دانشگاه کالیفرنیا ، سن دیه گو (UCSD) و لیلیان چونگ ، دکترا ، دانشیار بیوفیزیک در دانشگاه پیتسبورگ

آمارو ، چونگ و همکارانش از شبیه سازی های فوق رایانه استفاده کردند تا نشان دهند چگونه RBD از حالت “پایین” به حالت “بالا” می رود. در حالت تحتانی ، RBD توسط گلوکانها محافظت می شود – مولکولهایی که یک بقایای قند را در لبه های پروتئین پیک تشکیل می دهند. در حالت بالادستی ، RBD در معرض دید است و قادر به اتصال به گیرنده مبدل آنزیم مبدل آنژیوتانسین انسانی 2 است.

در گذشته حالتهای بالا و پایین مشاهده شده است ، در عکسهای فوری با میکروسکوپ کرایو الکترون و توموگرافی کرایو الکترون. اما اکنون ، به لطف آمارو و همکارانش ، آنچه بین این موقعیت ها اتفاق می افتد ثبت شده است.

عمارو گفت: “در واقع ما واقعاً توانستیم افتتاحیه و بسته شدن را تماشا کنیم.” “این یکی از چیزهای فوق العاده ای است که این شبیه سازی ها به شما می دهد – توانایی تماشای فیلم های واقعاً دقیق. وقتی آنها را تماشا می کنید ، متوجه می شوید که چیزی را می بینید که در غیر این صورت ما از آن بی خبر بودیم. شما فقط به ساختار بسته نگاه می کنید و سپس به ساختار باز نگاه می کنید و چیز خاصی به نظر نمی رسد. فقط به این دلیل که ما کل فرایند را فیلمبرداری کردیم ، در واقع می بینید که دارد کار خود را انجام می دهد. “

چونگ افزود: “شبیه سازی این فرایند گشایش سالها طول می کشد تا تکنیک های استاندارد”. “اما با ابزارهای شبیه سازی پیشرفته” مجموعه وزن “آزمایشگاه من ، ما توانستیم این روند را فقط در 45 روز ضبط کنیم.”

یافته های تفصیلی در 19 اوت در ظاهر شد شیمی فیزیک، در مقاله ای تحت عنوان “دروازه گلوکان باز شدن پروتئین اوج SARS-CoV-2 را کنترل می کند.” در این مقاله نحوه انجام آمارو ، چونگ و همکارانش بیش از 130 میکروثانیه شبیه سازی وزنی از کل ناحیه شعاعی کاملاً گلیکوزیله انجام شد. آنها گفتند که شبیه سازی ها به آنها اجازه می دهد “بیش از 300 دیافراگم RBD متوالی و بدون جنبش سینتیک را مشخص کنند.”

“همراه با تجزیه و تحلیل داده های میکروسکوپی میکروسکوپ کرایو الکترونی ManipoldEM و آزمایشات تداخل بیوفیلم ، ما نقشی را نشان می دهیم Ν-گلوکان در موقعیت N343 ، که باز شدن RBD را تسهیل می کند “، نویسندگان مقاله نوشتند. “باقی مانده D405 ، R408 و D427 نیز درگیر هستند.”

این جزئیات می تواند به دانشمندان در توسعه درمان های جدید برای عفونت SARS-CoV-2 کمک کند. اگر می توان دروازه های گلوکان را از نظر دارویی در حالت بسته قفل کرد ، در این صورت از باز شدن ویروس به داخل ورودی و عفونت جلوگیری می شود. آمارو گفت: “بدون این دروازه ، ویروس اساساً قادر به عفونت نمی شود.”

شبیه سازی های فشرده محاسباتی ابتدا در Comet در مرکز کامپیوتر فوق العاده سن دیه گو در UCSD و بعداً در Longhorn در مرکز محاسبات پیشرفته تگزاس در UT Austin انجام شد. این قدرت محاسباتی ، دیدگاه RBD را به طور جداگانه از بیش از 300 دیدگاه در اختیار محققان قرار می دهد.

تحقیقات نشان داد N343 گلوکان به عنوان لیگاندی است که RBD را از حالت “پایین” به سمت “بالا” حمل می کند تا دسترسی به گیرنده ACE2 سلول میزبان امکان پذیر باشد. محققان فعال سازی گلوکان N343 را شبیه به مکانیسم “میلگرد مولکولی” توصیف می کنند.

جیسون مک للان ، دانشیار علوم زیستی مولکولی در UT Austin ، و تیمش تغییرات پروتئین پیک را ایجاد کردند و آن را آزمایش کردند تا ببینند عدم وجود یک گلوکان در باز شدن RBD چگونه تأثیر می گذارد. مک للان می گوید: “بدون این پورتال ، RBD پروتئین پیک نمی تواند پیکربندی لازم برای آلودگی سلول ها را بدست آورد.”

شبیه سازی ابر رایانه برای نشان دادن نحوه استفاده پروتئین پیک ویروس SARS-CoV-2 از دروازه گلوکان استفاده شد. هنگامی که دروازه در موقعیت “پایین” است ، محل اتصال گیرنده RBD توسط سیستم ایمنی محافظت می شود. هنگامی که پورتال در موقعیت “بالا” قرار دارد ، RBD نمایان می شود و قادر است گیرنده های سلول میزبان را درگیر کند. در این تصاویر ، گلوکان N343 (سرخابی) به عنوان یک میلگرد مولکولی عمل می کند تا دروازه را باز کرده و RBD (آبی) را آشکار کند. [Amaro Lab, UC San Diego]

دیدگاهتان را بنویسید